摘要：

目前臨床上許多肺腺癌病人都帶有KRAS的突變，因此開發出具有標靶於KRAS突變的潛力藥物是很重要的；然而，抑制KRAS信號傳遞的有效策略仍然有諸多限制。小孢子靈芝蛋白(GMI)是從小孢子靈芝Ganoderma microsporum所選殖並純化出來的真菌免疫調節蛋白，具有抑制肺腺癌細胞的能力。不過GMI對於KRAS突變肺腺癌的作用和細胞內KRAS信號傳遞的作用機制尚不清楚。在本篇研究，我們發現GMI能夠有效地抑制KRAS突變的肺腺癌細胞的存活率並且降低ERBB家族的蛋白表現量。此外，當沈默上皮生長因子受器(EGFR)的表現會阻礙GMI抑制細胞存活的能力。在小鼠肺癌動物模型中，GMI也能夠有效地抑制肺癌腫瘤的生長。特別的是，GMI能夠抑制EGF誘導下游訊號的活化，如AKT和ERK1/2的活化。機轉探討方面，我們發現GMI造成EGFR表現量下降是透過溶小體路徑走向降解。當EGF誘導EGFR在1045酪胺酸位點自我磷酸化時，最後會使EGFR走向降解；我們發現GMI相較EGF處理，EGFR在1045酪胺酸位點活化較快，接著我們將1045酪胺酸突變為苯丙胺酸後並不會影響EGFR的表現量，說明GMI造成EGFR降解可能是透過1045酪胺酸的活化。另一方面，經過一連串酵素參與和修飾後的N端醣基化對EGFR這些受體酪胺酸激脢(RTK)的功能與成熟是很重要的過程，所以我們利用甘露糖甘酶抑制劑I的抑制劑Kifunensine，發現它能夠阻礙GMI調降EGFR和抑制細胞存活率的能力。這些研究結果說明，GMI透過誘導成熟的EGFR走向降解和調降EGF誘導EGFR介導的細胞內信號傳導路徑來抑制細胞的存活。因此，GMI能夠成為一個具有潛力來治療KRAS突變肺腺癌的藥物。

出處聯結：https://hdl.handle.net/11296/6y9t2v