腦部受到撞擊的下不覺得怎麼樣，但幾天後開始出現頭暈、頭痛、記憶變差.....甚至連運動協調能力都受到影響，這些情況往往是撞擊後沒有適當處置或處置方法成效不彰所引發的二次傷害。腦部受創也許很難避免，但二次傷害卻有機會避免，雖然並不容易。今年五月由中原大學招名威副教授、曾嘉儀副教授共同發表在( Molecular and Cellular Neuroscience) 研究即告訴我們，口服小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI可以預防或減輕創傷性腦損傷的二次傷害，進而保護神經認知功能相關的記憶能力，而且事前預防和事後治療併用的保護效果更好。

不同於阿茲海默症 (β類澱粉蛋白沈積) 或老化 (身體中和自由基的能力衰退) 對於腦神經的傷害猶如溫水煮青蛙，因跌倒、車禍、運動等外力撞擊對腦神經的傷害 (以下稱為 「創傷性腦損傷」即簡稱為TBI的traumatic brain injury) 則立即的有如熱鍋上的螞蟻，而且還可能因為發炎不止、氧化壓力升高而釀成二次傷害。

由於成年後腦神經細胞的再生和修復能力都很低，很難長出新的神經細胞取代損傷的神經細胞，更難重建斷線的神經通訊網絡，因此如何預防或減輕二次傷害，就成了治療創傷性腦損傷的重中之重。

先前已有許多研究證實，由111個胺基酸組成的小孢子靈芝免疫調節蛋白質(immuomodulatory proteins from Ganoderma microsporum , 簡稱GMI)，不論是抑制癌轉移，減輕化療造成的腸黏膜或口腔黏膜損傷、改善潰痬性大腸炎，亦或是防止神經發炎、避免PM2.5危害胎兒腦部，都可看到它的抗氧或抗發炎作用在其中的卓越貢獻。

所以，GMI的抗氧化、抗發炎也能從預防或治療的途徑，降低創傷性腦損傷可能造成的傷害嗎？

今年 (2022) 五月，中原大學生物科技學系招名威副教授和生物醫學工程學系曾嘉儀副教授共組的團隊在( Molecular and Cellular Neuroscience) (分子和細胞神經科學) 發表的研究首度證實，「口服GMI」可以預防或減輕創傷性腦損傷的二次傷害，進而保護神經認知功能相關的記憶能力，而且比起創傷發生後才以GMI治療，創傷發生前就以GMI保養、創傷後再以GMI治療，對於腦神經的保護效果更好。

腦神經受創→麩胺酸外溢→過多自由基→興奮性毒性→二次傷害

GMI是如何阻止受創的腦神經遭受「二次傷害」的？GMI又能幫助受損的神經細胞修復到什麼程度？在進一步揭開謎底之前，讓我們先了解一下神經細胞的結構特性和二次傷害的主要原由。

                                                ( 神經細胞的基本構造和訊息傳遞 )

神經細胞 (即神經元) 的結構可分為兩部分，其一是擁有細胞核、負責整合訊息和發佈指令的「 細胞本體 ]，其二則是從細胞本體往外延伸、負責接收訊息 (如樹突) 或傳遞訊息 (如軸突) 的突起，統稱「神經突」。如果受創的是細胞本體，基本上就沒救了，如果損傷的是神經突，就有機會修復或再生。

神經細胞死亡有可能發生在創傷當下，更可能肇因於麩胺酸(glutamate，也稱谷氨酸或穀胺酸) 從受損的神經細胞溢出所導致的二次傷害。

麩胺酸是大腦最主要、也是學習記憶不可或缺的興奮性神經傳導物質，它原本被儲存在軸突末端的囊泡裡，當神經細胞要傳遞訊息時，才會被釋放到神經細胞外 (突觸間隙) 去敲開另一個神經細胞的大門 (受體)，一旦任務就會以毫秒的極快速度被回收再利用。

也就是說，正常情況下神經細胞外的麩胺酸會控制在一個水平，當它因為神經細胞受損而大量溢出時，就會使神經細胞「過度興奮」進而產生過多的自由基 (如活性氧)，不僅會「毒死」自己，死掉後溢出麩胺酸又會擴大傷害範圍。

      麩胺酸的一體兩面：神經訊息傳導 (細胞存活) vs. 神經興奮性毒性 (細胞死亡)

GMI能保護腦神經免於創傷後的二次傷害

本研究的科研團隊即在體外模擬這種創傷後由麩胺酸造成「興奮性毒性(excitotoxicity)的環境，觀察GMI能否對大鼠的腦神經有保護作用。結果發現，如果神經細胞在遭受麩胺酸轟炸 (10分鐘) 前後能用GM|處理 (一起培養24小時)，細胞内的活性氧 (ROS) 自由基會被控制在正常水平，細胞的存活率甚至不減反增。

有趣的是，如果只是把神經細胞和GMI一起培養 (48小時)，神經細胞可以活得很好 (代表GMI對神經細胞沒有毒性) 但增生的數量卻很有限。這似乎在暗示GMI對神經細胞並非一味的刺激細胞增生，而是視情況需要才會有所動作。

                         GMI能在胺酸造成的興奮性毒性中避免大鼠腦神經細胞產生過多的活性氧自由基

                        不論有無麩胺酸造成的興奮性毒性威脅GMI都能保障大鼠腦神經細胞的存活率

GMI能促進受損的神經突再生

腦神經受傷表現除了神經細胞死亡之外，還有一種狀況是軸突 (神經纖維) 斷裂，畢竟負責傳輸訊息的它們可是神經細胞最長的結構。死掉的神經細胞不可能復活，但斷掉的軸突卻有修復和再生的可能。

根據本研究在體外模擬神經突受損斷裂的實驗顯示，倘若在受損斷裂發生之前和之後都能用GMI處理神經細胞 (一起培養24小時)，神經突 (樹突+軸突) 數量雖然沒什麼變化，但神經突的整體長度卻顯著增加，說明GMI有潛力促進受損的軸突再生。

                                                GMI 保護大鼠腦神經受損後的再生能力

GMI能減輕創傷性腦損傷對記憶功能的損害

腦部創傷和其他腦部疾病之所不易治療，很大一部因素就卡在「血腦屏障」。也就是除了氧、二氧化碳和血糖之外，腦血管幾乎不會讓任何物質 (包含大部分的藥物和蛋白質) 隨身體的血液循環進入大腦，其目的在確保大腦的獨立運作，但也加深了治療腦損傷的困難度。

因此從實際應用的角度思考，GMI在上述體外實驗對腦神經的保護，有可能在體內發揮作用嗎? 畢竟GMI本身就是個蛋白質啊! 雖然它的分子結構很小。

這就是GMI有趣的地方。因為根據研究者以成年大鼠挑戰水迷宮的記憶能力評估結果顯示，不論是腦損傷發生之前一個月和之後一個月都口服GMI預防和治療併用，還是在腦損傷發生後才口服GMI治療一個月，GMI都能保護大鼠的記憶功能。只是相比之下，預防和治療併用的效果明顯優於事發後再來治療。

在預防和治療用的組別中，GMI每天只需0.33ug/Kg的劑量就能讓腦損傷的大鼠和沒有腦損傷的大鼠保有一樣記憶能力，但這樣的劑量在治療組則沒有保護效果；如果將預防和治療併用的GMI劑量提高100倍 (每天口服33ug/Kg)，則能讓腦損傷大鼠的記憶能力表現得比沒有受到腦損傷的大鼠還要好，而這樣的劑量在治療組只能讓腦損傷大鼠的表現略優於未治療者，還比不上沒有腦損傷的大鼠。

                                                 GMI能保護腦損傷大腦的記憶能力 (認知功能)

〔說明〕在腦損傷發生第25天開始，連續4天讓大鼠在水迷宮中練習尋找固定於水面下的休息平台，每天練習4次，再於第29天將平台移開，記錄大鼠60秒內穿越平台原來所在位置的頻率，頻率高代表大鼠愈確信自己的記憶力，由此即可窺知大腦認知功能 (掌管記憶) 的受損程度。圖上方的影像為大鼠尋找平台的軌跡記錄，紅色為頻繁經過或長時間逗留的熱區，圖下方則是將影像記錄結果數據化，以腦未受損傷的大鼠表現為基準進行比較。

GMI可加速損傷的大腦組織修復

為什麼有GMI能幫助腦損傷大鼠保有比較好的記憶能力 (認知功能) ? 研究者把各組大鼠的腦袋打開來仔細研究，結果發現，這些經過一個休養生息的損傷大腦，雖然在外觀和重量上沒有明顯差別，但細究損傷部位 (大腦皮質和海馬迴) 的組織結構則會發現，有GMI保護的大腦恢復狀況比較好，尤其是預防和治療併用者，又比只用GMI治療者恢復得更好。

而GMI之所能加速損傷的大腦組織修復，除了與增加超氧化物歧化酶SOD-1 (可中和自由基) 進而提高神經細胞的抗氧化能力有關之外，在預防和治療併用的大鼠身上還可觀察到，經常伴隨隨腦損傷出現且會進一步促進發炎造成腦損傷惡化的星狀膠細胞過度增生,以及小膠質細胞過度活化，也會被GMI控制在相對低的水平。

                                                GMI 能幫助損傷的大腦皮質和海迴加速修復

                                               GMI能增加大腦皮質和海馬迴的抗氧化酵素SOD-1

〔說明} 大腦皮質：包裹在大腦最外面的皺褶狀結構，執掌儲存記憶,，也稱灰質或皮層，海馬迴：位於大腦皮質下方，負責形成記憶。上圖和下圖分別展現的是腦損傷發生一個月後大鼠大腦的組織冷凍切片H&E染色影像和抗氧化酵素SOD-1表現量。

GMI是如何跨越血腦屏障的？

從細胞實驗顯示的GMI能促進神經再生和避免麩胺酸的興奮性毒性對神經細胞造成二次傷害，到動物實驗顯示的口服GMI能加速腦傷修復、保護記憶 (認知) 功能，GMI顯然為創傷性腦損傷提供了另類的防治思維。

整體而言，創傷發生後才口服GMI治療的效果相對有限，事前和事發後都持續口服GMI所產生的保護作用則是令人眼睛為之一亮，而且似乎不需追求高劑量，只要低劑量或中劑量(每天0.33ug/Kg 或3.3ug/Kg) 就有不錯效果。但不管是哪種劑量，其實就動物實驗來說都很低，因為這裡使用的劑量單位可不是大家常的毫克(mg)，而是僅有其千分之一的微克(ug)。

只是進到周腸道的GMI到底是如何跨越血腦屏障，讓創傷性腦損傷的警報得以解除，實在令人玩味。會不會GMI也像那些I神經傳導物質，只是負責敲開某個或某些訊息之門，沒有實際參與遊戲，還是兩者兼而有之?期待未來能有更明確的解答。

                                             小孢子靈芝免疫調節白質GMI的立體構形和胺基酸序列

原文轉載：台灣：小孢子靈芝免疫調節蛋白GMI保護腦神經，減輕腦創傷的二次傷害與記憶障礙

參考資料：https://doi.org/10.1016/j.mcn.2022.103735