摘要：

GMI (Ganoderma microsporum immunomodulatory protein)是一來自小孢子靈芝的真 菌免疫調節蛋白質，許多文獻已指出 GMI 具有抗肺癌細胞的潛力。本研究的目標是評 估 GMI 在肺癌細胞上的標靶蛋白及治療策略開發。表皮生長因子受體(EGFR)的突變或 異常過度表達能夠促使細胞無節制地生長，進而促成肺癌的發展。儘管 EGFR 酪氨酸激 酶抑制劑對病患具有良好反應並可提升中位數存活期，但隨之發生的獲得性抗藥性 (acquired resistance)會造成治療的效果不佳，進而限制了抑制劑的有效性。因此，迫切需 要一種有效的方法來促使不正常的 EGFR 走向降解以降低其表現量，而不是抑制其激酶 活性。本研究結果顯示GMI能夠降低帶有EGFR表現肺癌細胞的EGFR蛋白質表現量， 並且 GMI 能夠與 EGFR 的細胞外區域結合，進而干擾 EGFR 形成二聚體(dimerization)。 在機制上，GMI 藉由增強 EGFR 被泛素化(ubiquitination)來造成 EGFR 的降解。此外， GMI 有效地抑制小鼠模型中攜帶 EGFR 野生型和突變型癌細胞的腫瘤生長。這項研究 突顯了 GMI 作為一種極具潛力來針對帶有 EGFR 癌症的藥物。此外，本研究亦發現 GMI 能夠抑制帶有 KRAS 突變的肺癌細胞，我們進一步探討 GMI 具抑制作用的機制。從差 異表達基因的生物途徑分析指出 GMI 能夠調節 MAPK 與 PI3K-AKT 路徑。GMI 在帶有 KRASG12S 突變的細胞株能夠抑制 KRAS 的下游訊號，但在帶有 KRASG12C 突變的細胞株 中則發現會活化 ERK1/2 訊號。因此，我們開發以 GMI 合併 KRASG12C 抑制劑(sotorasib) 的治療策略。結果顯示 GMI 與 KRASG12C 抑制劑具有協同作用;合併藥物能夠抑制 KRAS 活性並誘導癌細胞走向凋亡。此外，我們在腫瘤小鼠模型中進行 KRASG12C 抑制劑與 GMI 的組合治療，結果顯示此方法能夠延緩腫瘤的生長。這項研究說明 GMI 合併 KRASG12C 抑制劑具有潛力在帶有 KRASG12C 突變的肺癌成為一種新穎的治療策略。綜合本研究內 容發現 GMI 能夠作為一種促使 EGFR 降解之真菌蛋白，以及其在與 KRASG12C 抑制劑結 合使用時可作為具前景之組合治療策略來應對目前仍未滿足的非小細胞肺癌臨床需求。

出處聯結：https://hdl.handle.net/11296/avv935