三年疫情讓我們學到，感染呼吸道病毒是否病發重症的關鍵不在病毒多可怕、年紀有多大、體格好不好，而在免疫系統動的發炎反應會不會在清除病毒的過程中失控。根據陽明交通大學林東毅副教授團隊日前發表的報告，GMI能在不傷細胞的前提下避免巨噬細胞發炎失控，保護感染動物的肺組織。此研究成果不僅闡明GMI的免疫調節作用除了「進可攻」還有「退可守」的一面，也為GMI的抗新冠作用「保護細胞」、「抑制病毒」拓展到「調節免疫」三路並進。

發炎不止的免疫風暴(細胞激素風暴)

在免疫系統與病毒交鋒的過程中，最不樂見的情況之一就是，本應進退有據的免疫細胞卻像失去理智般地不斷釋出具有促進發炎反應的細胞激素 (例如IL-1β、L-6、L-12之類的介白素，以及腫瘤壞死因子TNF- α、干擾素FN- γ等等)·因為這些負責在細胞間傳遞訊息的信號分子，會招一批又一批的生力軍加入戰場，把「傷敵一千自損八百」的炎反應加碼到組織器官嚴重損傷，甚至是無力重建的地步。

以上所述即是俗稱免疫風暴的「細胞激素風暴」(cytokine storm)，也是感染相同病毒引發重症而非輕症的關鍵【圖1】。像是流感病毒(如H1N1、H5N1)，或是發新冠肺炎(COVID-19)的新冠病毒(SARS-CoV-2)，都是在侵入肺部之後，刺激肺泡巨噬細胞產生強烈的發炎反應，進而捲起細胞激素風的。如果有辦法讓巨噬細胞保持理智，使其不會因為失控而分泌過多促發炎細胞激素，就有機會降低感染後病發重症的風險。

圖1 細胞激素風暴引與否是COVID-19症或重症的重要關鍵

根據疫情初期近四千名患的臨床症狀和檢查數據,重症者除了有血液中淋巴胞過少、嗜中性白血球過多的病理特徵之外,還經伴隨單核球/巨噬細胞異活化(踩不了煞的發炎反應)和釋出過多促發炎細胞激素(細胞激素風暴)等問題。

(圖面來源：https://doi.org/10.1002/JLB.3COVR0520-272R)

新冠病毒E蛋白 vs 小抱子芝免疫調節蛋白質GMI

今年(2023)五月國立明交通大學傳統醫藥研究所林東毅副教授團隊發表在 (國際生物大分子期刊) 的研究，即以新冠病毒E蛋白作為發炎刺激物，證明來自小孢子靈芝的免疫調節蛋白GMI【圖2】不僅能夠調節巨噬細胞的反應模式，調控發炎細胞激素的分泌量,還能降低實驗動物發生急性肺炎的風險。

簡稱E蛋白 (Eprotein) 的封套蛋白 (envelope protein) 是冠狀病毒顆粒的組成結構之―【圖3】，可直接刺激巨噬細胞產生發炎反應，很適合用於體外實驗和沒有人類ACE2受體的小鼠身上，模擬新冠病毒首次入侵 (在沒有抗體支援的情況下) 引發的免疫反應。

圖2 小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI的組成和構形

簡稱GMI的小孢子靈芝免疫調節蛋白質(Ganoderma microsporum immunomodulatory proteins) 是由111個胺基酸組成 (圖右)、具有抗 腫瘤活性的純蛋白質，它在天然狀態下是以四個GMI組成四聚的型式體 (圖左) 發揮作用。

圖3 新冠病毒顆粒結構示意圖

攜帶病毒遺傳訊息的RNA由N蛋白 (衣殼蛋白/核鞘蛋白) 包裹，再由層脂質和其他結構蛋白密封，包括：負責與ACE2受結合並入侵細胞的S蛋白 (棘蛋白/刺突蛋白)，驅動病毒顆粒組裝和形狀維持的M蛋白 (膜蛋白).以及參與病毒複製和發炎致病E蛋白 (封套蛋白/包膜蛋白/外套膜蛋白/套膜蛋白)。

(左圖來源：https://doi.org/10.3389/fviro.2021.815388 ；右圖來源：https://doi.org/10.1038/s41467-022-32019-3 )

證明GMI能夠安全抗發炎的體外實驗

體外實驗結果顯示，新冠病毒E蛋白可刺激小鼠肺泡巨噬細胞(MH-S) 釋放能夠毒殺病毒的一氧化氮(NO)，並分泌促發炎細胞激素TNF- α、IL6和IL-12；如果在這過程中同時有GMI (0.12~1.2µM)一起作用，則可對這些應產生抑制，而且效果和劑量有正相關，所需有效劑量也遠低於臨床上常用來抑制發炎反應細胞激素風暴的地塞米松DXT (Dexamethasone，類固醇的一種，其在本實驗的使用劑量為2.5~20µM)

【圖4】。

由於IL-6是新冠病毒造成細胞激素風暴的首要指標，其在血液中的濃度多寡與發炎程度、肺部損傷、預後不良、重大後遺症、呼吸衰竭 (因氣體交換不足導致動脈中氧氣低或二氧化碳過高) 、急性呼吸窘迫症候群(ARDS，因肺泡大面積傷影響呼吸功能而無法正常供氧給全身器官) 均有密切相關性，因此GMI抑制小鼠肺泡巨噬細胞分泌IL6的作用，對於防免疫風導致COIVD-19重症具有特殊的意義。

更重要的是，GMI的安全性很高，它在抑制炎的有效劑量，並不像地塞米松會對小鼠肺泡巨噬細胞產生細胞毒性【圖5】，也不會加重新冠病毒E蛋白對細胞的毒殺作用【圖6】。

研究團隊還將同樣的實驗過程和實驗劑量套用在小鼠巨噬細胞 (RAW264.7) 和人類單核球 (THP-1) 轉變的巨噬細胞，觀察到的結果也都和前述類似，這說明GMI的安全性，以及透過抗發炎預防細胞激素風暴的活性，普遍適用於不同來源、不同特性的巨噬細胞。

圖4 GMI對新冠病毒E蛋白誘導小鼠肺泡噬細胞發炎反應的抑制作用

在小鼠肺泡巨噬細胞 (MH-S) 中加入新冠病毒蛋白 (1ug/mL) 和不同劑量的GMI或DXT(地塞米松) 一起培養24小時，並以細菌脂多醣LP S(細菌細胞壁的主要成分) 刺激小鼠肺泡巨噬細胞產生的發炎反應 (LPS組) 作為對照基準，展示細胞釋出NO、TNF-a、IL6和IL-12的水平高低，以此作為發炎反應強弱的依據。結果顯示，GMI可顯著抑制小鼠肺泡巨噬細胞的發炎反應(***p<0.001)，其抑制作用有劑量相關性，而且有效劑量也比DXT來得低。

圖五 GMI對小鼠肺泡巨噬細胞没有毒性怍用

將小鼠肺泡巨噬細胞各別與不同劑量的GMI或DXT一起培養24小時,與未經GM和DXT處理的控制組(CTL)比較細胞存活數。結果顯示GMI各組與控制組均無統計學上的顯著差異(N.S.),但DXT各組存活的細胞數則比控制組少了四成,與控制組有顯差異(***P<0.001)。

圖6 GMI不會加重近冠病毒E蛋白對小鼠肺巨噬細胞的毒性作用

在小鼠肺泡巨噬細胞中加入新冠病毒E蛋白(1pg/mL)和不同劑量的GMI或DXT一起培養24小時，並與未做任何處理的小鼠肺泡巨噬細胞(CTL組)，及與細菌脂多LPS一起培養的小鼠肺泡巨噬細胞(LPS組)進行比較。結果顯示，新冠病毒E蛋白對小鼠肺泡巨噬細胞有細胞毒性，其毒性和LPS相當，但不會因為與GMI或DXT併用而受到影響。。。。。

(詳細內容請上露芝新聞網)

GMI不是單向抑制免疫，而是雙向調節免疫

檯面上具有食品安全性且已實際投入應用的天然成分中，有辦法刺激免疫細胞、促進發炎反應 (提升免疫力 )的可說比比皆是，但能夠有效hold住免疫細胞不被搞到抓狂的可就很少見了，更遑論兩種作用兼而有之。

GMI被發現之初即被證明能夠活化T細胞 (促進T細胞增和分泌有助抗感染、抗腫瘤的促發炎細胞激素)；爾後又被證明既能抑制肺癌、乳癌、腸癌、腦癌、惡性黑色素瘤等腫瘤生長；且能調節腫瘤微環境中的發炎反應，如今被證明可以透過巨噬細胞調節新冠病毒相關的發炎反應，降低細胞激素風暴的風險，在在突顯出GMI是一個「進可攻、退可守」的免疫調節者。

臨床上對於病毒性發炎反應的壓制，經常面到毒重整旗鼓不易清除的後續難題，甚至還會把已經平衡失靈的免疫系統搞得加失衡。GMI雙向調節免疫的特性也許就是突破治療瓶頸的契機。

其實GMI除了能夠通過免疫調節抗發炎，還能經由鼻腔吸入的方式減少ACE2受體保護肺部細胞，使新冠病毒不得其門而入也能直接針對多種新冠病毒和染疫細胞降低它們感染正常胞的能力前者 (本研究) 主要用於感染後旨在防重症後兩者則是用於感染前著眼於預防感染。

從雙向調節免疫，到一箭三雕抗新冠，再到集防病和治病於一體，GMI為我們帶來了去無法想像的新視野身。身處新舊病毒交雜的後疫情時代，最簡單而全面的自保之道也許就近在眼前；輕症或重症的一線之間也許就看我們有沒有對機會視而不見。

(本篇內容僅部份轉載，完整內容請上靈芝新聞網)

原文轉載：小孢子靈芝免疫調節蛋白GMI可緩合新冠病毒相關的發炎反應低免疫風暴損傷肺部的風險

參考資料：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2023.124648