陽明交通大學林東毅副教授最新發表在【Cancer Letter】的研究發現，小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI會跟EGFR結合，進而觸發肺癌細胞把EGFR「吞」到細胞裡C分解。由於跟目前臨床常見標靶藥物 (酪胺酸激酶抑制劑) 的作用機制不同，所以讓GMI有機會克服標靶藥物引發的抗藥性問題；也因為GMI是讓細胞表面的EGFR回歸正常而不是完全清除，所以可以在抗癌有效性的同時，還兼具了不傷正常細胞的安全性。

「EGFR陽性」一種常見於肺癌、口腔癌、大腸癌和腦癌的癌症類型，其細胞表面擁有比一般細胞更多的EGFR (表皮生長因子受體) 這些EGFR有些是野生型 (也稱原型，即尚未發生突變) ，需要EGF (表皮生長因子) 的結合才會活化，有些則是突變型，不需外來刺激無時無刻都在自動活化。但不管EGFR的活化是被動或自動的，都會經由活化的過程打開「細胞增生」的開關，賦予癌細胞生生不息的能力。

雖然目前已有多款標靶藥物可供使用，但由於癌細胞會隨著治療不斷精進它的抗藥能力， 以致許多病人從第一代標靶藥物(艾瑞莎/吉非替尼:得舒緩/厄洛替尼 )吃到第二代 (妥復克/阿法替尼:肺欣妥/達克替尼)、第三代(泰格莎/奧希替尼)，繞了一圈最後還是走回傳統化療的老路，或是只能放棄治療。

所幸陽明交通大學傳醫藥研究所林東毅副教授最新發表在【Cancer Letters】(癌症快報) 的研究成果( 圖1 ) 讓我們知道，還有另外一種「作用機制全然不同於上述標靶藥，卻能有效扳倒EGFR陽性癌細胞，而且相對安全」的選擇，那就是源自特定用藥用真菌、具有免疫調節功能的「小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI (Ganoderma microsporum immunomodulatory_protein) 」。

圖1 GMI抑制EGFR陽性肺腺癌細胞示意圖

不論EGFR突變與否,GM都能讓癌細胞自廢武功

根據林東毅團隊的研究，不論腺癌細胞的EGFR有沒有生突，GMI都能透過「結合EGFR」的方式觸發癌細胞的內吞作用，把GFFR吞到細胞裡分解，進而讓細表面的EGFR大幅減少(圖2)少EGFR驅動，癌細胞的存活能力和增生能力自然也會跟著降低(圖3)。

有趣的是，當研究者把同樣劑量的GMI跟正常的肺細胞表現EGFR的人類肺部纖維母細胞)放在一起培養時，不僅不影響細胞存活，對於細胞表面的EGFR數量的影響也輕微到可以忽略不計。這說明GMI對於正常細胞和癌細胞的「待遇」是有區別的，而正是這樣的差別待遇讓GMI的「抗癌有效性」可以跟「安全性」兼容並存。

圖2 GMI可與肺腺癌胞表面的EGFR結合促使EGFR被癌細胞內吞而減少

圖 3 GMI可抑制EGFR陽性人類肺腺癌細胞的存活能力 & 增生能力

【說明】本實驗使用了四種不同的EGFR陽性人類癌：A549、H358、H1975、PC9。A549和H358的EGFR受體都是野生型，前者具有肺泡上皮细胞(第II型) 的分化特徵，後者具有細支氣管外分泌細胞( 克拉拉細胞) 的分化特徵。至於H1975、PC9的EGFR受體雖然都已發生突變，但突變的位置並不一樣：也因為突變位置不同，造成H1975對艾瑞莎有抗性、PC9對艾瑞莎有敏感性的差别。

不論EGFR突變與否GMI都可在體內發揮抑瘤作用

動物實驗也顯示，不管是給免疫力正常的小鼠植入「EGFR野生型的小鼠肺腺癌細胞株」(圖4)，還是給免疫有缺陷的小鼠植入「EGFR野生型或突變型的人類肺腺癌細胞株」(圖5)，都能透過每三天腹腔注射一次GMI (注射到腹腔的GMI會經由腹膜微血管吸收進入血液循環)、每次注射劑量5mg/kg的方，減少腫瘤組織的EGFR，有效抑制瘤生長，而且不會對小鼠體重和肝腎功能造成負面影響 (圖6)。

圖 4 GMI可在免疫正常的小鼠體內抑制EGFR野生小鼠肺腺癌腫瘤生長

圖 5 GMI可在免疫缺陷的小鼠體內抑制EGFR野生型( A-B) 和突變型(C-E) 人類肺腺癌腫瘤生長

圖 6 GMI不會對腫瘤小鼠的體重及肝腎功能造成負面影響

GMI標靶EGFR的機制跟現有的標靶藥大不相同

本研究也嘗試探討GMI的抑制作用，是否可以擴及同樣過度表達EGFR但類型不同的癌細胞,，結果發現，GMI對於EGFR陽性的口腔癌癌胞、腦癌細胞和大腸癌細胞都有顯著的抑制作用。這說明「標靶EGFR很可能就像「調節免疫」一樣,，都是GMI用來維護健康的「基本配備」。

以上來自林東毅團隊的研究成果，為GMI為什麼能夠抑制EGFR度表達和EGFR突的癌細胞，提供了理論基礎。不同於目前臨床用來抑制EGFR突變型肺癌的標靶藥物 (酪胺酸激酶抑制劑) 是以「阻斷信號通路」的方式發揮作用 (圖7)，GMI則是透過「結合EGFR」的方式觸發癌細胞把EGFR吞到細胞裡分解，(圖8)。由於作用機制不同，所以GMI才有機會克服一代又一代標靶藥物引發的抗藥性問題。

圖 7 EGFR 標靶藥【艾瑞莎】的作用機制

圖 8 GMI標靶藥EGFR、抑制EGFR陽性肺腥腺癌細胞的作用機制

【說明】當EGFR被表皮生長因子EGF活化後，會兩個兩個相互結合 (二聚化) 進而活化細胞內的酪胺酸激酶，再由活化的酪胺酸激酶啟動一系列跟細胞増生相關的信號通路。當GMI與EGFR結合後，一方面會阻止EGFR二聚化，另一方面還會活化細胞內胺酸激的Y1045位點，而這個位點的活化 (磷酸化) 會促使細胞內一種名為「泛素」的蛋白分給EGFR酪胺酸激酶貼上「資源回收」的標籤 (泛素化) 。正是這個貼標籤的動作，促發了癌細胞的內吞作用，使細胞膜上的EGFR被吞到細胞裡，送到「溶酶體」或「蛋白酶體」兩大資源回收系統進行分解。所以才說GMI能讓EGFR陽性的癌細胞透過自廢武功的方式，減少細胞表面的EGFR數量，抑制癌細胞增生。

EGFR為正常的細胞增生所必需，因此「阻斷信通路」的作用機制必然會連帶影響正常細胞的生理運作，相對的透過細胞內吞作用清除過多 (但不是全部) 的EGFR，讓細表面的EGFR回到正常水平，反而像是把脫序的癌細胞拉回常軌。也許正是這種「讓細胞回歸正常」的機制，賦予了GMI既安全有效的兩面性；也許正是這種佛系抗癌法才能走出抗、換藥、抗藥再换藥的廻圈，找回真正的生機。

GMI是一個成分單一、結構清楚(圖9)，而且可以規格化量產的靈芝活性成分，關於它的活性功效和作用機制，在眾多科學家的努力下仍在不斷推陳出新中。GMI把靈芝的開發應用帶入了一個全新的時代，可以與西藥平起平坐，甚至更勝西藥一籌的靈芝新藥，已經近在眼前。

圖 9 GMI的蛋白結構

參考資料：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304383523004093?via%3Dihub

影片來源：陽明交大林東毅副教授實驗室