柯俊良團隊2025研究成果｜促凋亡＆促自噬——小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI左右開弓抑制EGFR雙突變肺腺癌 2026-03-03

中山醫學大學柯俊良教授團隊2025年底發表的研究證明，不論EGFR雙突變的肺腺癌細胞是否已經對第三代標肥藥奧希替尼 ( 泰格莎 ) 產生抗藥性，GMI都能透過「促凋亡」和「促自噬」降低癌細胞的存活與增殖能力。柯教授提及本研究的起心動念是源於某交演講，有聽眾問起：「GMI對奧希替尼這個藥物會有影響嗎？在奧希替尼產生抗藥性之後還有幫助嗎？」才會發想本研究來進行探討，提供科學證據來證實GMI的功效。

EGFR基因突變在肺腺癌相當常見。當EGFR出現雙重突變時，癌細胞往往會對第一、二代EGFR標靶藥產生抗藥性，雖然目前已有專門針對此類突變設計的第三代EGFR標靶藥——奧希替尼（osimertinib，商品名：泰格莎【Tagrisso】）可供治療，但是部分患者從一開始就對藥物反應不佳；即使是初期療效良好的病人，在治療一段時間後，最終也會產生抗藥性。

面對這種一再突變的癌細胞，除了等待第四代EGFR標靶藥問世之外（如果時間允的話），或回到傳統的化療方法（如果身體允許的話），現成的小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI（Ganoderma microsporum immunomodulatory protein）也許是值得一試的另類辦法。

根據2025年底發表在北歐藥理學與毒理學協會官方刋物《基礎與臨床藥理學與毒理學》(Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology) 的研究顯示，不論EGFR雙突變的肺腺癌細胞是否已經對奧希替尼產生抗藥性，GMI都能透過「促凋亡」和「促自噬」雙重手段，大幅降低癌細胞的存活與增殖能力。

該研究由中山醫學大學醫學研究所柯俊良教授、辛翌綸博士後研究員率領的團隊，聯手中山醫學大學醫學檢驗暨生物技術學系蔡振寧副教授，以及台中榮民總醫院康于庭高級助理研究員等共同完成。

柯俊良教授提及本研究的起心動念是源自某次演講，當時有聽眾問起G M I對奧希替尼（泰格莎）這個藥物會有影響嗎？以及在奧希替尼產生抗藥性之後還有幫助嗎？才會發想本研究來進行探討，提供科學證據來證實GMI的功效。

 

針對EGFR雙突變的肺腺癌細胞開發的第三代標靶藥——奧希替尼（泰格莎）

在繼續解說GMI如何透過「促凋亡」和「促自噬」對付EGFR雙突變肺腺癌細胞之前，讓我們先了解一下「EGFR雙突變」和奧希替尼代表的意義。

簡稱EGFR的「表皮生長因子受體」是一種橫跨細胞膜的受體蛋白。當它接收到外來生長訊號的刺激時，會啟動細胞內一連串相關的訊號傳遞反應，促使細胞增生。正常細胞會嚴格調控EGFR的表現量和活性，但在某些狀況下，EGFR基因可能會發生突變（如L858R或 Ex19del突變），使EGFR持續處於活化狀態，毋須外來刺激就能全天候驅動細胞增生。

第一、二代EGFR標靶藥便是針對這類EGFR持續活化的突變所開發，但通常在治療一段時間後，EGFR又會進一步出現抗藥性突變（T790M突變)，使藥效下降。為了對付這種增生速度快、且對前兩代標靶藥產生抗藥性的「EGFR雙突變」癌細胞，後來又有第三代標靶藥奧希替尼問世。

奧希替尼對常見的EGFR突變（Ex19del、L858R、T790M）皆具有抑制效果，因此除了適用於治療具有EGFR產生T790M基因突變而導致第一、二代EGFR標靶藥失效的非小細胞肺癌病人之外，現也成為第一線治療藥物，用來治療EGFR突變、但不一定具有T790M突變之非小細胞肺癌病人。

 

EGFR雙突變的肺腺癌細胞 其存活與增殖能力會因GMI介入而降低

本研究使用的人類肺腺癌細胞H1975為具有EGFR雙突變（L858R/T790M）且對奧希替尼敏感（奧希替尼治療有效）的特性；而人類肺腺癌細胞H1975/TR則是具有EGFR雙突變但對奧希替尼有抗藥性的特性。

把這兩種肺腺癌細胞跟不同劑量的GMI一起培養24～48小時，結果發現，兩種癌細胞的存活率都會依GMI濃度的增加而下降，（圖1），而且只需0.6 μM的GMI幾乎就能完全抑制兩種癌細胞的增殖能力（圖2）。這說明這兩種癌細胞對GMI有相近的敏感度，即使是奧希替尼治療不動的癌細胞，GMI依然有效。

 

【圖1】GMI可降低EGFR雙突變人類肺腺癌細胞的存活能力

 

【圖2】GMI可降低EGFR雙突變人類肺腺癌細胞的增殖能力

註：圖1和圖2標示✽和#者表示，與同時間未以GMI處理的對照組相比，有顯著差異。

 

GMI「促凋亡」和「促自噬」雙管齊下 誘導EGFR雙突變肺腺癌細胞走向死亡

研究還發現，GMI會「促凋亡」和「促自噬」雙管齊下，來誘導這兩種EGFR雙突變肺腺癌細胞死亡，只是「技巧上」有些差異：

對奧希替尼敏感的肺腺癌細胞H1975，GMI是以「促進細胞凋亡」為主要手段；對奧希替尼有抗藥性的肺腺癌細胞H1975/TR，GMI則是以「促進細胞自噬」為主要手段（圖3）。

 

【圖3】GMI可誘導EGFR雙突變人類肺腺癌細胞凋亡或自噬

 

❖當細胞出現cleaved caspase-7（裂解的／活化的凋亡蛋白7）時，代表凋亡程序已經啟動且不可逆轉。

❖PARP是修復DNA的蛋白酶，cleaved caspase-7會切割PARP（成為cleaved PARP），使細胞失去修復能力而走向死亡，因此cleaved PARP的出現，代表凋亡程序已在執行中，細胞即將死亡。

❖細胞自噬程序啟動後，會把準備送去資源回收場分解的東西包起來，形成囊泡狀的「自噬體」，由於自噬體膜上有LC3B-II蛋白標誌物，故將其視為自噬活化的指標。

❖p62的累積暗示自噬體因資源回收場消化不及而大量堆積在細胞裡，表示細胞在自噬過程承受過量的負荷，可能進一步引發細胞死亡。

❖β-actin是一種在細胞中穩定存在的結構蛋白，常在蛋白表現量檢測中，被當作內部對照，用來確認各組樣本加入的蛋白量一致。

 

細胞凋亡&細胞自噬的意義

「細胞凋亡」是細胞內建的計畫性死亡機制，當細胞老化或出現異常時，這個機制便會主動開啟。正常細胞就是藉此汰舊換新，但癌細胞則會想方設法「抗凋亡」，故能永生不死，並持續保持增殖的活力。

「細胞自噬」則是細胞在壓力或飢餓脅迫下的求生機制，正常細胞和癌細胞都能在情急之下使出這種大絕招，透過吞噬細胞本身比較不重要或受損的胞器，暫時維持生存，但最後是死是活，得看危機解除前細胞能否撐得住。

因此，不論是重新啟動癌細胞的凋亡機制，或是誘導癌細胞自噬而亡，都能阻止癌細胞生長、降低癌細胞數量，進而有機會使癌症從「失控」變得「可控」。由於細胞凋亡與細胞自噬原本都是正常細胞可能經歷的生理過程，因此當癌細胞透過這些機制走向死亡時，通常比較不易引發強烈的發炎反應。

所以「促凋亡」和「促自噬」雙管齊下的GMI，可說是用一種相對溫和的方式在清除癌細胞。我們甚至可以從圖3顯示的分析結果推測，當GMI誘導的細胞凋亡對抗藥性H1975/TR細胞不太管用時，主導細胞死亡的機制似乎很快就改從自噬途徑下手。

而癌細胞最後之所求生不得，很可能是因為形成的自噬體太多，使得負責分解消化的資源回收系統超載，以致整個細胞功能被拖垮。

 

GMI可以把作怪的EGFR消失或變弱 EGFR標靶藥的作用機制不同

研究團隊還發現，當EGFR雙突變肺腺癌細胞H1975跟GMI一起培養24小時之後，不僅EGFR表現量減少（以至沒有EGFR可供活化），細胞內部與EGFR相關的訊號傳遞也明顯受到抑制（圖4），這些作用都會導致癌細胞失去維持存活的訊號支持，進而啟動細胞凋亡程序。

【圖4】對於EGFR雙突變人類肺腺癌細胞H1975

GMI可減少EGFR並降低其下游訊號的活化程度

註：圖中的EGFR（Y1068）和EGFR（Y1173）是指EGFR被活化（磷酸化）的訊號位置，當它們的活化代表EGFR處在活性狀態。

 

至於對奧希替尼有抗藥性的EGFR雙突變肺腺癌細胞H1975/TR，GMI同樣可以抑制EGFR及其下游相關訊號的活化。這說明GMI雖然也是標靶EGFR，但其作用機制跟奧希替尼並不相同。而H1975/TR細胞很可能也是在賴以為生的EGFR訊號被GMI削弱後，才走向死亡。

目前用於臨床的EGFR標靶藥，不管是第一代、第二代，或本研究聚焦的第三代的奧希替尼（泰格沙），都是針對EGFR位於細胞內側的酪胺酸激酶活性進行抑制，而癌細胞也可以讓EGFR一再突變，不斷產生新的抗藥性。

但GMI的作用機制則跟酪胺酸激酶無關。根據先前研究可知，GMI可以跟細胞表面的EGFR結合，促使其被細胞內吞並進一步降解。很可能就是因為如此不同的作用機制，讓GMI可以克服EGFR癌細胞的抗藥性問題，把原本失控的癌症變得可控。

由於研究團隊先前發表另一項研究證明，GMI可以透過「清除整合素」有效抑制EGFR雙突變肺腺癌細胞的遷移能力——不管癌細胞是否對奧希替尼有抗藥性；如今再加上本研究聚焦的「促凋亡」和「促自噬」，以及兩個研究都有提及的「清除EGFR或削弱相關訊號」，GMI這套四面夾殺的組合拳打下來，可真會讓這種「很會逃」的癌細胞也難逃法網。

 

附註

①第一代EGFR標靶藥包括：吉非替尼（gefitinib，商品名艾瑞莎 [Iressa]）、厄洛替泥（erlotinib，商品名得舒緩 [Tarceva]）。

②第二代EGFR標靶藥包括：阿法替尼（afatinib，商品名妥復克 [Giotrif]）。

③ EGFR突變：由於EGFR基因發生變異，使EGFR蛋白結構出現改變。這些看似微小的變化，卻可能影響EGFR標靶藥與EGFR的結合能力，進而導致抗藥性產生。

❖ L858R突變代表EGFR蛋白第858個胺基酸由L（亮胺酸）轉變為R（精胺酸），會使EGFR持續處於活化狀態，通常可被第一代或第二代EGFR標靶藥抑制。

❖ Ex19del突變代表EGFR基因第19號外顯子的一小段序列發生缺失，導致EGFR蛋白局部結構縮短並持續活化，亦通常可被第一代或第二代EGFR標靶藥抑制。

❖ T790M突變代表EGFR蛋白第790個胺基酸由T（蘇胺酸）轉變為M（甲硫胺酸），會降低第一代與第二代EGFR標靶藥的抑制效果，使癌細胞產生抗藥性。

④ 源自小孢子靈芝（Ganoderma microsporum）的GMI是一個化學結構清楚且可被規模化量產的純蛋白質，其在蛋白質資料庫Protein Data Bank（PDB ID: 3KCW） 和美國衛生研究院的化學分子與生物活性資料庫PubChem（SID：461501955）均登記有案。

其安全性已在亞慢性毒性、致畸性和遺傳毒性研究中獲得證明(2022年發表)。2020年被美國FDA列為無保留意見的新膳食成分(NDI1133)，2022年再被台灣衛福部核准為【可供食品使用原料】，說明GMI具備高度的食用安全性；其在在體內的抗腫瘤效果——不論口服或注射——也獲得許多研究和實際經驗支持。

 

【圖5】小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI的化學結構

 

 

全文轉載自靈芝新聞網：柯俊良團隊2025研究成果｜促凋亡＆促自噬——小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI左右開弓抑制EGFR雙突變肺腺癌

期刋文獻： https://doi.org/10.1111/bcpt.70143